Che cos'è l'immunoterapia? Come le difese del corpo combattono il cancro

Vent'anni fa i medici trattavano i tumori con tre strumenti: chirurgia, radioterapia e chemioterapia, tutti diretti contro il tumore. L'immunoterapia parte da un'idea radicalmente diversa: insegnare al sistema immunitario del paziente a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Ha già salvato migliaia di vite in tumori che dieci anni fa erano considerati incurabili.

Come funziona l'immunoterapia

Il sistema immunitario è fatto per individuare ed eliminare le cellule anomale. Le cellule tumorali sopravvivono nascondendosi: espongono segnali molecolari che dicono ai linfociti T «non attaccare, sono normale». L'immunoterapia rimuove questo camuffamento oppure insegna comunque al sistema immunitario a riconoscere il tumore.

Il Premio Nobel per la Medicina 2018 è stato assegnato a James Allison e Tasuku Honjo proprio per questa scoperta: le proteine dei checkpoint PD-1 e CTLA-4 sfruttate dai tumori.

I quattro tipi principali di immunoterapia

1. Inibitori dei checkpoint

Il tipo più utilizzato. Farmaci come pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy) bloccano gli «interruttori di spegnimento» che il tumore usa sui linfociti T. Efficaci nel melanoma e nei tumori del polmone, del rene, della vescica, della testa e del collo e in molti altri. Si somministrano per infusione endovenosa ogni 2–6 settimane.

2. Terapia con cellule CAR-T

Terapia con linfociti T dotati di recettore chimerico dell'antigene. I medici prelevano i tuoi linfociti T, li modificano geneticamente in laboratorio perché esprimano un recettore capace di agganciare il tuo tumore specifico, li moltiplicano e te li reinfondono. Approvata per alcune leucemie, linfomi e per il mieloma multiplo. Remissioni complete in pazienti che avevano fallito ogni altro trattamento.

3. Anticorpi monoclonali

Anticorpi prodotti in laboratorio, progettati per legarsi a proteine specifiche delle cellule tumorali, segnalandole alla distruzione o bloccando i segnali di crescita. Il trastuzumab (Herceptin) per il cancro al seno HER2-positivo e il rituximab (Rituxan) per il linfoma non-Hodgkin ne sono gli esempi classici.

4. Vaccini antitumorali

Diversi da un vaccino preventivo come quello anti-HPV. I vaccini antitumorali terapeutici si somministrano dopo la diagnosi per potenziare la risposta immunitaria contro gli antigeni del tumore. Il sipuleucel-T (Provenge) per il cancro alla prostata avanzato è l'esempio classico; i più recenti vaccini a mRNA di Moderna e BioNTech sono in studi di fase avanzata per melanoma e cancro al pancreas.

Quali tumori rispondono all'immunoterapia

I tassi di risposta variano enormemente in base al tipo di tumore e ai biomarcatori (espressione di PD-L1, carico mutazionale, instabilità dei microsatelliti). I tumori che rispondono bene all'immunoterapia comprendono:

• Melanoma (metastatico): risposta duratura nel 40–50% dei casi con la combinazione di inibitori dei checkpoint
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule con PD-L1 elevato: pembrolizumab in prima linea
• Cancro al rene (a cellule renali): l'immunoterapia in combinazione ha sostituito come standard le vecchie terapie mirate
• Cancro alla vescica, tumori della testa e del collo, linfoma di Hodgkin, cancro al seno triplo negativo, alcuni tumori del colon-retto (MSI-high)

Alcuni tumori — pancreas, glioblastoma, la maggior parte dei tumori della prostata — restano in gran parte resistenti, anche se la ricerca è molto attiva.

Effetti collaterali da conoscere

L'immunoterapia ha in genere meno effetti collaterali tradizionali rispetto alla chemioterapia (meno nausea, meno caduta dei capelli), ma comporta un rischio specifico: il sistema immunitario attivato può attaccare i tessuti sani. Questi «eventi avversi immuno-correlati» possono interessare qualsiasi organo:

• Pelle: eruzione cutanea, prurito
• Intestino: diarrea, colite
• Polmoni: polmonite interstiziale
• Ghiandole endocrine: disfunzione tiroidea, surrenalica o ipofisaria
• Fegato: epatite

La maggior parte è gestibile se individuata precocemente. La cosa fondamentale è comunicare subito all'équipe oncologica qualsiasi nuovo sintomo.

Costi: il quadro onesto

L'immunoterapia è costosa. Negli Stati Uniti un anno di pembrolizumab costa circa 180.000 $ a listino; la CAR-T può superare il milione in totale. In Turchia, negli ospedali accreditati JCI, gli stessi farmaci costano di norma il 60–70% in meno. La maggior parte dei pazienti ha comunque bisogno anche di chemioterapia o radioterapia: l'unico numero onesto è un preventivo personalizzato completo.

Che cosa ci aspetta

Vaccini antitumorali personalizzati con tecnologia mRNA, terapia con TIL per i tumori solidi, anticorpi bispecifici e combinazioni capaci di superare le resistenze: è l'area dell'oncologia che si muove più rapidamente.

Domande frequenti

L'immunoterapia funziona per tutti?

No, e prevedere chi ne trarrà beneficio è la domanda centrale del settore. Espressione di PD-L1, carico mutazionale del tumore e instabilità dei microsatelliti sono i marcatori usati oggi. Melanoma, tumori del rene, della vescica e molti tumori del polmone rispondono bene; il cancro al pancreas e la maggior parte dei tumori della prostata in gran parte no.

Quanto a lungo prosegue l'immunoterapia?

Di norma un'infusione ogni due-sei settimane, proseguita fino a due anni oppure fino alla progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali che impongono di interrompere. Alcuni pazienti che rispondono bene restano in remissione anche dopo la fine del trattamento: è una delle caratteristiche distintive di questa classe di farmaci.

Gli effetti collaterali sono peggiori di quelli della chemioterapia?

Diversi, più che peggiori. Di solito ci sono meno nausea e nessuna caduta dei capelli, ma il sistema immunitario attivato può infiammare intestino, polmoni, fegato, pelle o ghiandole endocrine. La maggior parte di questi effetti è gestibile se segnalata precocemente: per questo qualsiasi nuovo sintomo va riferito nella stessa settimana.